Член 11
Настоящият регламент влиза в сила на двадесетия ден след датата на публикуването му в Официален вестник на Европейския съюз.
Прилага се от 1 октомври 2003 година. По отношение обаче на проучването на заявленията за изменения в условията на документациите за кръвна плазма и документациите за ваксинни антигени, настоящият регламент се прилага от датата на влизане в сила на Директивата на Комисията за изменение на приложение I към Директива 2001/83/ЕО.
Настоящият регламент е задължителен в своята цялост и и се прилага пряко във всички държави-членки.
Съставено в Брюксел на 3 юни 2003 година.
Наименованията на измененията са номерирани, а подкатегориите са въведени с букви и цифри с по-дребен шрифт. Условията, необходими дадено изменение да следва или процедура от тип IА, или от тип IБ, са изведени за всяка подкатегория и са изброени под всяко изменение.
За да се обхванат и всякакви други промени, е необходимо да се подадат заявления за всякакви произтичащи или паралелни изменения, които могат да бъдат свързани с промяната, за която се подава заявлението, като същевременно се дава ясно описание на връзката между тези изменения.
За нотификации, включващи сертификат за пригодност от Европейската фармакопея и в случаите, когато изменението засяга подадената за сертификата документация, документацията, която се изисква за тази промяна, следва да се представи на Европейската дирекция по качеството на лекарствата (EDQM). Ако сертификатът е подложен на редакция след оценяването на тази промяна, задължително се осъвременява съответното разрешително за търговия. В много случаи това става чрез нотификация тип IА.
Биологичният лекарствен продукт е продукт, чието активно вещество представлява биологично вещество. Биологично вещество е вещество, което се произвежда или извлича от биологичен източник и за което е необходима комбинация от физико-химично и биологично изпитване, като производственият процес и контролът върху него са необходими за характеризирането му и определянето на качеството му.
В резултат от това за биологични лекарствени продукти се считат следните продукти: имунологични лекарствени продукти и лекарствени продукти, произведени от човешка кръв и кръвна плазма, както това е определено съответно в член 1, параграфи 4 и 10 от Директива 2001/83/ЕО; имунологичните лекарствени продукти с ветеринарна употреба, както това е определено в член 1, параграф 7 от Директива 2001/82/ЕО; лекарствените продукти, попадащи в обхвата на част А от приложението към Регламент (ЕИО) № 2309/93; лекарствените продукти за усъвършенствана терапия, както това е определено в част IV от приложение I към Директива 2001/83/ЕО.
Може да се направи промяна в производствения процес на непротеинов компонент поради последващо въвеждане на биотехнологична стъпка, в съответствие с разпоредбите относно изменения от тип I, № 15 или № 21, както е по-подходящо. Конкретното изменение не нарушава останалите изменения, изброени в настоящото приложение, което може да се прилага в този конкретен контекст. Въвеждането на протеинов компонент, получен вследствие на прилагане на биотехнологичен процес от списъка в част А от приложението към Регламент (ЕИО) № 2309/93 на Съвета в лекарствен продукт попада в обхвата на посочения регламент. То е съобразено с приложимото законодателство на Общността относно специфични групи продукти .
Не е необходимо нотифициране на компетентните органи относно актуализирана монография от Европейската фармакопея или националната фармакопея на държава-членка, в случай че документацията се приведе в съответствие с актуализираната монография в рамките на 6-месечен срок от публикуването ѝ и в документацията на получилия разрешение лекарствен продукт се направи препратка към „актуалното издание“.
За целите на настоящия документ „процедура на изпитване“ има същия смисъл, както „процедура за анализ на данните“, като „ограничения“ има същия смисъл като „критерии за приемане“.
Комисията, след консултация с държавите-членки, агенцията и заинтересованите страни, съставя и публикува подробно ръководство относно документацията, която следва да бъде представена.
1. Промяна в наименованието и/или адреса на титуляра на разрешението за търговия
2. Промяна на наименованието на лекарствения продукт
1. Не се предизвиква объркване с наименованията на съществуващи лекарствени продукти или непатентовано международно търговско название (INN).
2. Проверката на ЕАОЛП за положителното възприемане на новото наименование от държавите-членки трябва да приключи преди подаването на заявление за внасяне на промяната.
3. Промяната не засяга добавянето на наименование.
3. Промяна на наименованието на активното вещество
4. Промяна на името и/или адреса на производителя на активното вещество, в случай че няма сертификат за годност по Европейската фармакопея
5. Промяна на името и/или адреса на производителя на готовия продукт
6. Промяна на ATC кода
а) лекарствени продукти за хуманна употреба
б) лекарствени продукти с ветеринарна употреба
7. Смяна или включване на допълнително производствено предприятие за част или за целия производствен процес на готовия продукт
а) Вторична опаковка за всички типове фармацевтични форми
б) Предприятие за първично опаковане
1. Твърди фармацевтични форми, например таблетки и капсули
2. Полутвърди или течни фармацевтични форми
3. Течни фармацевтични форми (суспензии, емулсии)
в) Всички останали производствени операции, с изключение на освобождаването на партидите
1. Задоволителни резултати от проверките през последните три години от страна на службата за инспекции на една от държавите — членки на ЕИП или на страна, с която ЕС има сключено споразумение за взаимно признаване (MRA) на добра производствена практика (GMP).
2. Надлежно оправомощено предприятие (за производство на съответната фармацевтична форма или продукт).
3. Въпросният продукт не е стерилен продукт.
4. Налице е схема за валидиране или валидирането на производството на нов производствен обект е успешно проведено в съответствие с актуален протокол с най-малко три партиди с производствен мащаб.
5. Въпросният продукт не е биологичен лекарствен продукт.
8. Промяна в режима на освобождаване на партидите и изпитване за контрол на качеството на готовия продукт
а) Промяна или включване на допълнително производствено предприятие, в което се провежда контролът/изпитването на партидите
б) Промяна или включване на допълнителен производител, отговорен за освобождаването на партидите
1. Без контрол/изпитване на партидите
2. Включително контрол/изпитване на партидите
1. Производителят, отговарен за освобождаването на партидите, трябва да се намира на територията на ЕИП.
2. Обектът е надлежно одобрен.
3. Продуктът не е биологичен лекарствен продукт.
4. Пренасянето на методите на изследване от старото на новото място или в нова изследователска лаборатория е приключило успешно.
9. Заличаване на производствен обект (включително за производството на активно вещество, междинния или готовия продукт, опаковъчните цехове, производителя, отговорен за освобождаване на партидите, обекта, в който се извършва контролът на партидите)
10. Незначителна промяна в производствения процес на активното вещество
1. Няма промяна в качествения и количествения профил на примесите или във физикохимичните свойства.
2. Активното вещество не е биологично вещество.
3. Последователността на синтеза се запазва, т.е. междинните продукти остават същите. При билковите лекарствени продукти се запазват географският източник, производството на билковото вещество и технологичната последователност.
11. Промяна в размера на партидата активно вещество или междинен продукт
а) До 10 пъти по отношение на оригиналния размер на партидата, одобрен при издаването на разрешителното за търговия
б) Намаляване на мащаба
в) Над 10 пъти по отношение на оригиналния размер на партидата, одобрен при издаването на разрешителното за търговия
1. Промени в методите на производство, ограничени до необходимите за увеличаването на мащаба на производство, т.е. използване на оборудване с различни размери.
2. За предложения размер на партидите са налице резултати от изпитванията на поне две партиди съгласно спецификациите.
3. Активното вещество не е биологично вещество.
4. Промяната не се отразява на повторяемостта на процеса.
5. Промяната не е резултат от непредвидени събития, настъпили в хода на производствения процес или от проблеми с устойчивостта.
12. Промяна в спецификацията на дадено активно вещество или на изходен материал/междинен продукт/реагент, използван в производствения процес на активното вещество
а) По-строги гранични стойности в спецификацията
б) Добавяне на нов параметър в изпитванията по спецификацията на:
1. дадено активно вещество
2. даден изходен материал/междинен продукт/реагент, използван в процеса на производството на активното вещество
1. Промяната не произтича от ангажимент вследствие на предишни оценки с цел преразглеждане на граничните стойности по спецификацията (например направени в хода на процедурата по заявление за разрешително за търговия или процедура за изменение от тип II).
2. Промяната не следва да бъде предизвикана от непредвидени събития по време на производството.
3. Всяка промяна следва да е в рамките на актуалните одобрени гранични стойности.
4. Новите методи на изпитване не обхваща нова нестандартна техника или стандартна техника, използвана по нов начин.
5. Активното вещество не е биологично вещество.
13. Промяна в процедурата по изпитването на дадено активно вещество или на изходен материал, междинен продукт или реагент, използван в производствения процес на активното вещество
а) Незначително изменение в одобрена процедура за изпитване
б) Други промени в процедурата по изпитването, включително подмяна или добавяне на процедура за изпитване
1. Методът за анализ се запазва (напр. промяна в дължината на колоната или в температурата, но не и различен вид колона или метод); не се отчитат нови примеси.
2. Проведени са подходящи изследвания за (ре)валидиране съгласно съответните ръководства.
3. Резултатите от валидирането на метода показват, че новата процедура на изпитване е най-малко еквивалентна на предходната процедура.
4. Новите методи на изпитване не обхващат нова нестандартна техника или стандартна техника, използвана по нов начин.
5. Активното вещество, изходният материал, междинният продукт или реагент не са биологично вещество.
14. Промяна на производителя на активното вещество или изходния материал/реагента/междинния продукт, използван в производствения продукт на активното вещество, ако няма сертификат за годност в съответствие с Европейската фармакопея.
а) Промяна в производственото предприятие на вече одобрен производител (подмяна или добавяне)
б) Нов производител (подмяна или добавяне)
1. Спецификациите (включително текущ контрол на производствения процес, методи за анализ на всички материали), методът за приготвяне (включително размер на партида) и подробната последователност на синтеза са идентични с вече одобрените.
2. Ако производствения процес се използват материали от човешки или животински произход, производителят не използва нови доставчици, за които се изисква оценка на вирусната безвредност или за съответствие с актуалната „Забележка за ръководството за минимизиране на риска от пренасяне на агенти на спонгиформната енцефалопатия по животните чрез лекарствени продукти за хуманна и ветеринарна употреба“.
3. Настоящият или новият производител на активното вещество не използва документация-образец за лекарството.
4. Промяната не засяга лекарствен продукт, който съдържа биологично активно вещество
15. Представяне на нов или актуализиран сертификат за съответствие с Европейската фармакопея за дадено активно вещество или изходен материал/реагент/междинен продукт по време на производствения процес на активното вещество
а) от актуално одобрен производител
б) от нов производител (подмяна или добавяне)
1. Стерилно вещество
2. Друго вещество
в) Вещество в лекарствен продукт ветеринарна употреба за приложение при животински видове, податливи на трансмисивни спонгиформни енцефалопатии (ТСЕ)
1. Спецификациите за пускането на готовия продукт на пазара и срокът за съхранение в опакован вид не се променят.
2. Непроменени допълнителни (по отношение на Европейската фармакопея) спецификации относно примеси и специфичните изисквания за продукта (напр. профил на размера на частиците, полиморфна форма), ако е приложимо.
3. Активното вещество ще бъде тествано непосредствено преди употреба, ако сертификатът за годност съгласно Европейската фармакопея не предвижда срок за повторно изпитване или ако не са представени данни в подкрепа на период за повторно изпитване.
4. Производственият процес на активното вещество или изходния материал/междинния продукт/реагента не включва използването на материали от човешки или животински произход, за които да се изискват данни от оценката на вирусологичната безвредност.
16. Представяне на нов или актуализиран сертификат за годност съгласно Европейската фармакопея по отношеие на ТСЕ за активно вещество или изходен материал/реагент/междинен продукт в процеса на производство на активното вещество за актуално одобрен производител и актуално одобрен производствен процес.
а) веществото в лекарствения продукт за ветеринарна употреба за приложение при животински видове, податливи на ТСЕ
б) други вещества
17. Промяна в:
а) периода на повторно изпитване на активното вещество
б) условията на съхранение на активното вещество
1. Изследванията по устойчивостта са изпълнени в съответствие с актуално одобрения протокол. Изследванията трябва да показват, че съответните договорени спецификации продължават да се спазват.
2. Промяната не следва да е предизвикана от непредвидени събития, настъпили по време на производството или при съмнения в устойчивостта.
3. Активното вещество не е биологично вещество.
18. Подмяна на ексципиент със сравним ексципиент
1. Запазени същите функционални характеристики на ексципиента.
2. Профилът на разтваряне на новия продукт, определен по минимум две пилотни партиди, е сравним със стария (няма значителни различия по отношение на сравнимостта, виж „Забележка за ръководството за биологичната годност и биологичната еквивалентност“, приложение II; принципите, съдържащи се в Забележка за ръководството за лекарствените продукти за хуманна употреба следва да се вземат под внимание също и при лекарствените продукти за ветеринарна употреба, ако е подходящо). За билковите лекарствени продукти, при които проверката на разтворимостта може да не е изпълнима, времето на разпадане на новия продукт се сравнява със стария.
3. Никой нов ексципиент не включва употребата на материали от човешки и животински произход, за които да се изисква оценка по данните за вирусологична безвредност. При ексципиентите за ветеринарни лекарствени продукти за употреба при животински видове, предразположени към ТСЕ, от компетентния орган се извършва оценка на риска.
4. Не обхваща лекарствен продукт, съдържащ биологично активно вещество.
5. Изследванията по устойчивостта в съответствие с актуалните ръководства са започнали с поне две партиди от пилотен мащаб или от промишлен мащаб, като заявителят разполага с данни за поне три месеца удовлетворителна устойчивост, както и с уверението, че тези изследвания ще бъдат приключени. Данните ще бъдат представени незабавно на компетентните органи в случай на надхвърляне на граничните стойности или потенциално надхвърляне на граничните стойности в края на потвърдената годност в опаковано състояние (с предложено действие).
19. Промяна на спецификацията за ексципиент
а) По-строги граничните стойности по спецификацията
б) Добавяне на нов параметър за изпитване в спецификацията
1. Промяната не е следствие от ангажимент от предишни оценки (например направени по време на процедурата по кандидатстване за разрешително за търговия или процедура за изменение от тип II).
2. Промяната не следва да бъде резултат от непредвидени събития, възникнали по време на производство.
3. Всяка промяна следва да бъде в рамките на актуално одобрените гранични стойности.
4. Новите методи на изпитване не обхващат нова нестандартна техника или стандартна техника, използвана по нов начин.
5. Промяната не обхваща помощни средства за ваксини или биологичен ексципиент.
20. Промяна в процедурата за изпитване на ексципиента
а) Незначителна промяна в одобрена процедура за изпитване
б) Незначителна промяна в одобрена процедура за изпитване на биологичен ексципиент
в) Други промени в процедурата за изпитване, включително замяна на одобрена процедура с нова процедура за изпитване
1. Методът за анализ следва да се запази (например промяна в дължината на колоната или в температурата, но не и различен вид колона или метод); не се установяват нови видове примеси.
2. Проведени са подходящи изследвания за (ре)валидиране съгласно съответните ръководства.
3. Резултатите от валидирането на метода показват, че новата процедура на изпитване е най-малко еквивалентна на предишната процедура.
4. Новите методи на изпитване не обхващат нова нестандартна техника или стандартна техника, използвана по нов начин.
5. Веществото не е биологично вещество.
21. Представяне на нов или актуализиран сертификат за годност на ексципиента по Европейската фармакопея
а) От актуално одобрен производител
б) От нов производител (замяна или добавяне)
1. Стерилно вещество
2. Други вещества
в) Веществото е лекарствен продукт с ветеринарна употреба за приложение при животински видове, податливи на ТСЕ
1. Спецификациите за освобождаването на крайния продукт и срока на годност в неотворено състояние се запазват.
2. Непроменени допълнителни (в съответствие с Европейската фармакопея) спецификации за специфичните изисквания по отношение на продукта (напр. размер на частиците, полиморфна форма).
3. Процесът за производство на ексципиента не включва използването на материали с човешки или животински произход, за които се изисква оценка за вирусологичната безопасност.
22. Представяне на нов или актуализиран ТСЕ сертификат за годност на ексципиента от Европейската фармакопея
а) От актуално одобрен производител или нов производител (замяна или добавяне)
б) Ексципиент в лекарствен продукт с ветеринарна употреба за приложение при животински видове, податливи на ТСЕ
23. Промяна на източника на ексципиента или реагента с риск от ТСЕ с материал от растителен или синтетичен произход
а) Ексципиентът или реагентът, използвани в производството на биологично активно вещество или производството на даден готов продукт, съдържащ биологично активно вещество
б) Други случаи
24. Промяна в синтеза или възстановяването на ексципиент, който не е включен във фармакопеята (когато е описан в документацията)
1. Спецификациите не са засегнати по неблагоприятен начин: няма промяна в количествения и качествения профил на примесите, както и във физикохимичните свойства.
2. Ексципиентът не е биологично вещество.
25. Промяна с цел привеждане в съответствие с Европейската фармакопея или националната фармакопея на държава-членка
а) Промяна на спецификацията/ите на вещество, което не е влизало в Европейската фармакопея, с цел привеждане в съответствие с Европейската фармакопея или с националната фармакопея на държава-членка
1. Активно вещество
2. Ексципиент
б) Промяна с цел привеждане в съответствие с актуализирана версия на съответната монография от Европейската фармакопея или националната фармакопея на държава-членка
1. Активно вещество
2. Ексципиент
1. Промяната е извършена изключително с цел привеждане в съответствие с фармакопеята.
2. Непроменени спецификации (допълнително към фармакопеята) за специфичните свойства на продукта (например, профилите на размера на частиците, полиморфните форми), ако е приложимо.
26. Промяна в спецификацията на първичните опаковки на готовия продукт
а) По-строги гранични стойности на спецификациите
б) Добавяне на нов параметър при изпитването
1. Промяната не е вследствие на ангажимент от предишни оценки от ревизии на граничните стойности по спецификациите (например направени по време на процедурата на подаване на заявление за разрешително за търговия или процедура по изменение от тип II).
2. Промяната не следва да бъде в резултат от неочаквани събития, настъпили по време на производство.
3. Всяка промяна следва да е в рамките на актуално одобрените ограничения.
4. Новите методи на изпитване не обхващат нова нестандартна техника или стандартна техника, използвана по нов начин.
27. Промяна в процедурата за изпитване на първичната опаковка на готовия продукт
а) Незначителна промяна на одобрената процедура за изпитване
б) Други промени на процедурата за изпитване, включително подмяна или добавяне на процедура за изпитване
1. Методът за анализ остава същият (напр. промяна в дължината на колоната или в температурата, но не и различен вид колона или метод).
2. Проведени са подходящи изследвания за (ре)валидиране съгласно съответните ръководства.
3. Резултатите от валидирането на метода показват, че новата процедура за изпитване е най-малко еквевалентна на предишната процедура.
4. Новите методи на изпитване не обхващат нова нестандартна техника или стандартна техника, използвана по нов начин.
28. Промяна в която и да е част на (първичния) опаковъчен материал, която не се намира в контакт с готовия продукт (като например цвят на капачките, цветните кодови пръстени по ампулите, промяна в предпазителите на иглите по спринцовките (употребена е различна пластмаса)
29. Промяна в качествения и/или количествения състав на материала на първичната опаковка
а) Полутвърди и течни фармацевтични форми
б) Всички останали фармацевтични форми
1. Въпросният продукт не е биологичен или стерилен продукт.
2. Промяната обхваща само същият вид опаковка и материал (напр. от блистер на блистер).
3. Предложеният опаковъчен материал трябва да е най-малко еквивалентен на одобрения материал по отношение на съответните си свойства.
4. Изследванията на устойчивостта в съответствие с актуалните ръководства са започнали с най-малко две партиди от пилотен мащаб или от промишлен мащаб, като заявителят разполага с данни за поне три месеца удовлетворителна устойчивост. Дадено е уверението, че тези изследвания ще бъдат доведени докрай и данните ще бъдат представени незабавно на компетентните органи в случай на надхвърляне на граничните стойности или потенциално надхвърляне на граничните стойности в края на потвърдената годност в опаковано състояние (с предложено действие).
30. Промяна (замяна, добавяне или заличаване) на доставчика на компоненти или устройства за опаковане (когато са посочени в документацията); накрайниците за инхалаторите с определени дози се изключват
а) Заличаване на доставчик
б) Замяна или добавяне на доставчик
1. Не се заличава компонент или устройство за опаковане.
2. Количественият и качественият състав на компонентите и устройствата за опаковане се запазват.
3. Спецификациите и методите за контрол на качеството са най-малко еквивалентни.
4. Методът и условията за стерилизация се запазват, ако е приложимо.
31. Промяна в изпитванията в процеса на производство или ограничения, прилагани по време на производството на продукта
а) По-строги граничните стойности в процеса на производство
б) Добавяне на нови изпитвания и гранични стойности
1. Промяната не представлява ангажимент вследствие на предишни оценки (например, направени по време на процедурата по кандидатстване за разрешение за търговия или процедура за изменение от тип II).
2. Промяната не следва да е резултат от неочаквани събития, настъпили по време на производство или от проблеми с устойчивостта.
3. Всяка промяна следва да е в рамките на одобрените понастоящем гранични стойности.
4. Новите методи на изпитване не обхващат нова нестандартна техника или стандартна техника, използвана по нов начин.
32. Промяна в размера на партидата от готовия продукт
а) До 10-кратна в сравнение с първоначалния размер на партидата, одобрен при издаването на разрешение за търговия
б) Намаляване на мащаба до 10 пъти
в) Други ситуации
1. Промяната не засяга възможността за възпроизвеждане и/или равномерността в качеството на продукта.
2. Промяната е свързана само с непосредственото пускане на стандартни фармацевтични форми с перорална употреба и с нестерилните течни форми.
3. Промените в метода на производство и/или контрола по време на процеса са само наложилите се поради промяна в размера на партидата, например употреба на оборудване с различни размери.
4. Налице е схема за валидиране или валидирането на производството е осъществено успешно в съответствие с актуалния протокол с поне три партиди с предложения размер на партидите съгласно съответните ръководства.
5. Не обхваща лекарствени продукти, съдържащи биологично активно вещество.
6. Промяната не следва да бъде резултат от неочаквани събития, настъпили по време на производството или вследствие на съмнения за безвредността.
7. Изследвания на устойчивостта съгласно съответните ръководства са започнали с поне една партида от пилотен мащаб и заявителят разполага с данни за най-малко три месеца удовлетворителна устойчивост. Дадено е уверение, че тези изследвания ще бъдат доведени докрай и данните ще бъдат представени незабавно на компетентните органи, ако е налице надхвърляне или потенциално надхвърляне на граничните стойности в края на потвърдената годност в опаковано състояние (с предложено действие).
33. Незначителна промяна в производството на готовия продукт
1. Общият принцип на производството се запазва.
2. Новият процес трябва да води до идентичен продукт, като се спазват всички аспекти на качеството, безвредността и ефикасността.
3. Лекарственият продукт не съдържа биологично активно вещество.
4. В случай на промяна в процеса на стерилизиране, промяната е единствено с цел привеждане в съответствие със стандартния цикъл съгласно фармакопеята.
5. Изследвания на устойчивостта съгласно съответните ръководства са започнали с поне една партида от пилотен мащаб и заявителят разполага с данни за най-малко три месеца удовлетворителна устойчивост. Дадено е уверение, че тези изследвания ще бъдат доведени докрай и данните ще бъдат представени незабавно на компетентните органи в случай на надхвърляне на граничните стойности или потенциално надхвърляне на граничните стойности в края на потвърдената годност в опаковано състояние (с предложено действие).
34. Промяна в системата за оцветяване или в системата за ароматизиране, използвани понастоящем в готовия продукт
а) Намаляване или заличаване на един или повече компоненти от:
1. системата за оцветяване
2. системата за ароматизиране
б) Увеличаване, добавяне или замяна на един или повече компоненти от:
1. системата за оцветяване
2. системата за ароматизиране
1. Функционалните характеристики на фармацевтичната форма, напр. време на разпад, профил на разтваряне, се запазват.
2. Всички незначителни корекции на рецептурата с цел да се запази общото тегло следва да се извършват с използване на ексципиента, който понастоящем съставя по-голямата част от рецептурата за готовия продукт.
3. Спецификацията на готовия продукт е актуализирана само по отношение на външния вид/аромата/вкуса и ако е уместно — заличаването или добавянето на идентификационно изпитване.
4. Изследвания по устойчивостта (дългосрочни и ускорени) в съответствие със съответните ръководства са започнали с поне две партиди от пилотен мащаб или от промишлен мащаб, като заявителят разполага с данни за поне три месеца удовлетворителна устойчивост, както и с уверението, че тези изследвания ще бъдат доведени докрай. Данните следва да се представят незабавно на компетентните органи, ако в случай на надхвърляне на граничните стойности или потенциално надхвърляне на граничните стойности в края на потвърдената годност в опаковано състояние (с предложено действие). Освен това където е приложимо, следва да се проведе изпитване за фотостабилност
5. Всички нови компоненти трябва да отговарят на съответните директиви (например Директива 78/25/ЕИО на Съвета (ОВ L 229, 15.8.1978 г., стр. 63), изменена по отношение на оцветителите, и Директива 88/388/ЕИО на Съвета относно овкусителите и ароматизаторите).
6. Никой нов компонент не включва използване на материали от животински или човешки произход, за които се изисква оценка на данните за вирусната безвредност или съответствие с актуалната „Забележка за ръководството за минимизиране на риска от пренасяне на агенти на спонгиформни енцефалопатии по животните чрез лекарствени продукти с хуманна и ветеринарна употреба“.
7. Изключват се биологичните лекарствени продукти с ветеринарна употреба за перорална употреба, за които оцветителят и ароматизаторът са важни при поемане от животното, за което са предназначени.
35. Промяна в теглото на покритието на таблетките или промяна в теглото на обвивките на капсулите
а) Фармацевтични перорални форми за непосредствено освобождаване
б) Гастрорезистентни, модифицирани или фармацевтични форми с пролонгирано действие
1. Профилът на разтваряне на новия продукт, определен на базата на поне две партиди от пилотен мащаб, е сравним със стария. За билкови лекарствени продукти, при които е възможно изследването на разтворимостта да не е осъществимо, времето за разпад на новия продукт е сравнимо със стария.
2. Покритието не е фактор от ключово значение за механизма на освобождаване.
3. Спецификацията на готовия продукт е актуализирана само по отношение на тегло и размери, ако е приложимо.
4. Изследвания на устойчивостта съгласно съответните ръководства са започнали с най-малко две партиди от пилотен мащаб или от промишлен мащаб, като кандидатът трябва да разполага с данни за най-малко три месеца удовлетворителна устойчивост, както и с уверението, че тези изследвания ще бъдат доведени докрай. Данните ще се представят незабавно на компетентните органи в случай на надхвърляне на граничните стойности или потенциално надхвърляне на граничните стойности в края на потвърдената годност в опаковано състояние (с предложено действие).
36. Промяна във формата или размерите на опаковката на съда
а) Стерилни фармацевтични форми и биологични лекарствени продукти
б) Други фармацевтични форми
1. Няма промяна в количествения или качествения състав на опаковката.
2. Промяната не засяга основна част от материала за опаковане, която да окаже влияние на доставката, употребата, безвредността или устойчивостта на готовия продукт.
3. В случай на промяна в лицевия обем или на промяна в съотношението повърхност/обем, са започнали изследвания по устойчивостта съгласно съответните ръководства с поне две партиди от пилотен мащаб (три за биологичните лекарствени продукти) или партиди от промишлен мащаб, като кандидатът трябва да разполага с данни за най-малко три месеца (шест месеца за биологичните лекарствени продукти) удовлетворителна устойчивост, както и с уверението, че тези изследвания ще бъдат доведени докрай. Данните ще бъдат представени незабавно на компетентните органи в случай на надхвърляне на граничните стойности или потенциално надхвърляне на граничните стойности в края на потвърдената годност в опаковано състояние (с предложено действие).
37. Промяна в спецификацията на готовия продукт
а) По-строги гранични стойности по спецификацията
б) Добавяне на нов параметър за изпитване
1. Промяната не е резултат от ангажимент вследствие на предишни оценки с цел преразглеждане на ограниченията по спецификацията (например, направени по време на процедурата по кандидатстване за разрешение за търговия или процедура за изменение от тип II).
2. Промяната не е резултат от неочаквани събития, настъпили по време на производство.
3. Всяка промяна следва да е в рамките на актуално одобрените ограничения.
4. Новите методи на изпитване не обхващат нова нестандартна техника или стандартна техника, използвана по нов начин.
5. Процедурата по изпитването не се прилага върху биологично активно вещество или биологичен инертен материал в лекарствения продукт.
38. Промяна на процедурата за изпитване на краен продукт
а) Несъществена промяна на одобрена процедура за изпитване
б) Несъществена промяна на одобрена процедура за изпитване на биологично активно вещество или биологичен ексципиент
в) Други промени на процедурата за изпитване, включително подмяна или добавяне на процедура за изпитване
1. Методът за анализ следва да остане същият (например промяна в дължината на колоната или в температурата, но не и различен вид колона или метод).
2. Проведени са подходящи изследвания за (ре)валидиране в съответствие със съответните ръководства.
3. Резултатите от валидирането на метода показват, че новата процедура на изпитване е най-малко еквивалентна на предишната процедура.
4. Новите методи на изпитване не обхващат нова нестандартна техника или стандартна техника, използвана по нов начин.
5. Процедурата по изпитването не се прилага върху биологично активно вещество или биологичен ексципиент в лекарствения продукт.
39. Промяна или добавяне на вдлъбнати и изпъкнали релефни обозначения или други маркировки (с изключение на линии на разделяне/линии на прекъсване) върху таблетите или печатни знаци върху капсулите, включително замяна или добавяне на оцветители, използвани за маркировка на продуктите
1. Спецификациите относно пускането на готовия продукт и изтичането на срока за съхранение в опакован вид не са променени (с изключение на тези по външния вид).
2. Всички нови оцветители трябва да съответстват на съответното законодателство в областта на фармацевтиката.
40. Промяна в размерите на таблети, капсули, свещички и песарии без промяна в количествения и качествения състав на средната маса
а) Гастрорезистентни, модифицирани или фармацевтични форми с пролонгирано действие и таблетки с делителна черта
б) Всички други таблети, капсули, свещички и песарии
1. Профилът на разтваряне на преформулирания продукт е сравним със стария. За билковите лекарствени продукти, където е възможно изпитване на разтворимостта да не е осъществимо, времето за разпад на новия продукт е сравнимо с това на стария.
2. Спецификациите относно освобождаването и срока на годност в опаковано състояние на продукта не са променени (с изключение на размерите).
41. Промяна в размера на опаковката на готовия продукт
а) Промяна в броя единици (напр. таблети, ампули и др.) в една опаковка
1. Промяна в гамата на актуално одобрените размери на опаковките
2. Промяна извън гамата на актуално одобрените текущи размери
б) Промяна в теглото/обема на пълната опаковка на непарентералните многодозови продукти
1. Новият размер на опаковката е съобразен с дозировката и срока на лечение, одобрени в обобщението на характеристиките на продукта.
2. Първичният опаковъчен материал остава същият.
42. Промяна в:
a) срока за годност в неотворено състояние на готовия продукт
1. В опакован вид, готов за продажба
2. След първото отваряне
3. След разтваряне или разреждане
б) Условията за съхранение на готовия продукт или на разтворения/разредения продукт
1. Изследванията по устойчивостта са изпълнени в съответствие с актуално одобрения протокол. Изследванията трябва да покажат, че все още се изпълняват съответните договорени спецификации.
2. Промяната не е резултат от неочаквани събития, настъпили по време на производството или от съмнения в устойчивостта.
3. Срокът на годност в неотворено състояние не надвишава пет години.
4. Продуктът не е биологичен лекарствен продукт.
43. Добавяне, замяна или заличаване на измервателно устройство или дозиращ механизъм, които не представляват неотделима част от първичната опаковка (накрайниците за инхалаторите с определени дози се изключват)
а) Лекарствени продукти за хуманна употреба
1. Добавяне или замяна
2. Заличаване
б) Лекарствени продукти с ветеринарна употреба
1. Предлаганото измервателно устройство трябва да подава точно предназначената доза от съответния продукт и в съответствие с одобрената дозировка, като са достъпни резултатите от такива изследвания.
2. Новото устройство е съвместимо с лекарствения продукт.
3. Лекарственият продукт все още може да се дозира точно.
44. Промяна в спецификацията на измервателното устройство или механизма за дозировка за лекарствени продукти с ветеринарна употреба
а) По-строги гранични стойности по спецификацията
б) Добавяне на нов параметър по изпитването
1. Промяната не представлява ангажимент вследствие на предишни оценки с цел преразглеждане на ограниченията по спецификацията (например направени по време на процедурата по кандидатстване за разрешение за търговия или процедура за изменение от тип II).
2. Промяната не е резултат от неочаквани събития, настъпили по време на производство.
3. Всяка промяна следва да е в рамките на актуално одобрените гранични стойности.
4. Новите методи на изпитване не обхващат нова нестандартна техника или стандартна техника, използвана по нов начин.
45. Промяна в процедурата по изпитването на измервателното устройство или механизма за дозировка за лекарствени продукти с приложение във ветеринарната медицина
а) Незначителна промяна в одобрена процедура по изпитване
б) Други промени в процедура по изпитване, включително замяна на одобрена процедура за изпитване от нова процедура за изпитване
1. Показано е, че новата или актуализираната процедура е най-малко еквивалентна на предишната процедура по изпитване.
2. Проведени са подходящи изследвания за (ре)валидиране са проведени в съответствие със съответните ръководства.
3. Резултатите от валидирането на метода да показват, че новата процедура на изпитване е най-малко еквивалентна на предишната процедура.
4. Новите методи на изпитване не обхващат нова нестандартна техника или стандартна техника, използвана по нов начин.
46. Промяна в обобщението на характеристиките на продукта, етикетите и опаковъчните листовки/вложки като следствие от окончателно становище в контекста на процедурата в съответствие с членове 31 и 32 от Директива 2001/83/ЕО или членове 35 и 36 от Директива 2001/82/ЕО.
47. Заличаване на:
а) фармацевтична форма
б) концентрация
в) размера/размерите на опаковката
Описаните по-долу промени ще се считат за „разширяване на обхвата“ на заявлението по смисъла на член 2.
Разширяването на обхвата или промяната на съществуващо разрешително за търговия ще се разрешава от Общността.
Наименованието на лекарствения продукт за „разширяване на обхвата“ ще бъде същото като наименованието на лекарствения продукт в съществуващото разрешително за търговия.
В рамките на консултации с държавите-членки, агенцията и заинтересованите страни Комисията ще изготви и публикува подробни ръководства относно подлежащата на представяне документация.
1. i) подмяна на активното/ите вещество/а с различна сол/естер комплекс/производно (със същата терапевтична част) с ефективност/характеристики на безопасност, които не са съществено различни;
ii) замяна с различен изомер, различна смес от изомери, на смес с изолиран изомер (например, на рацемат с единичен енантиомер), с ефективност/характеристики на безопасност, които не са съществено различни;
iii)
замяна на биологично вещество или продукт на биотехнология с вещество/продукт с незначителна разлика в молекулярната структура. Промяна на вектора, използван за производство на антиген/изходен материал, включително нова банка майчински клетки от друг източник, ако характеристиките на ефективността/безвредността не се различават съществено;
iv) нов лиганд или свързващ механизъм при радиофармацевтици;
v) замяна в разтворителя на екстракта или в съотношението между билковия продукт и билковия лекарствен препарат, при които характеристиките на ефикасността/безвредността не се различават съществено.
2. i) промяна на биологичната пригодност;
ii) промяна във фармакокинетиката, например промяна в скоростта на освобождаване;
iii)
промяна или добавяне на нова концентрация/потенция;
iv) промяна или добавяне на нова фармацевтична форма;
v) промяна или добавяне на нов начин на приемане .
3. Промяна или добавяне на целеви видове.